Hundre års ensomhet er historien om familien Buendía og den colombianske landsbyen Macondo hvor alt har et annet innhold og en annen rytme enn resten av verden. Så vel landsbyen som familien gjennomgår alle etapper i et sivilisasjonsforløp: nybyggertid, borgerkriger, økonomisk vekst, industrireising, ulykker og naturkatastrofer, forfall og glemsel.