Johnny Depp vender tilbake i sin ikoniske rolle som Kaptein Jack Sparrow i en handlingsmettet beretning om sannhet, forræderi, begynnelse og slutt. Da Jack støter på en kvinne fra sin fortid (Penelope Cruz), er han ikke sikker på om det er kjærlighet, eller om hun er en hensynsløs bedragerinne som utnytter ham for å finne den sagnomsuste Ungdomskilden. Hun tvinger ham ombord på Queen Anne's Revenge, skipet til den formidable piraten Svartskjegg (Ian McShane), så Jack befinner seg plutselig midt i et uventet eventyr der han ikke vet hvem han skal frykte mest: Piraten Svartskjegg eller kvinnen fra hans fortid.