Agenten Ethan Hunt og teamet hans får skylden for terroristbombingen av Kreml. Hele organisasjonen han arbeider for avvikles når presidenten kort tid etter annonserer "Ghost Protocol". Uten noen ressurser eller forsterkninger til rådighet, må Ethan finne en måte å renvaske navnet til byrået sitt og forhindre et nytt terrorangrep. For å komplisere saken ytterligere tvinges Ethan ut på et farlig oppdrag sammen med andre tidligere agentkolleger på flukt fra myndighetene. Men han vet ingenting om deres personlige motivasjoner.