Jake Sully, en tidligere marinesoldat nå lenket til en rullestol, blir rekruttert til å reise til den fjerne planeten Pandora for å infiltrere de innfødte. Siden atmosfæren på Pandora er giftig for mennesker har det blitt opprettet et program hvor menneskers bevissthet kobles til en avatar, en hybrid mellom menneskelig DNA og DNA fra de innfødte på planeten. Men når en vakker Na'vi redder Jakes liv blir alt forandret.

Han blir bergtatt av henne og hennes sivilisasjon, og må gjøre et valg i kampen mellom menneskene og de innfødte.