I kontrollsenteret i 11-år gamle Rileys hjerne, Hovedkvarteret, jobber de fem Følelsene veldig hardt. Den muntre optimisten Glede har som oppgave å sørge for at Riley forblir lykkelig. Frykt tar seg av sikkerheten, Sinne sørger for at alt er rettferdig, og Avsky hindrer at Riley blir forgiftet. Sorg er ikke sikker på hva hennes rolle er, og det er ingen av de andre heller. Når Rileys familie flytter til en ny by, er de fem Følelsene ivrige etter å hjelpe henne gjennom overgangen. Men når Glede og Sorg blir dratt dypt inn i Rileys sinn, må Frykt, Sinne og Avsky ta kontrollen. Glede og Sorg må våge seg gjennom ukjente steder som Minnefyllinga, Fantasiland og Drømmefabrikken, i et desperat forsøk på å komme seg tilbake til Hovedkvarteret, og til Riley.