Etter å ha sluttet som Cat Grants assistent ved Catco Worldwide Media for å finne ut hva hun virkelig ønsker å gjøre, fortsetter Kara Danvers (Melissa Benoist) å jobbe som Supergirl med Hank Henshaw (også kjent som Martian Manhunter) og adoptivsøsteren Alex (Chyler Leigh) ved DEO, hvor hun beskytter innbyggerne i National City og leter etter den forsvunnede faren sin Jeremiah (Dean Cain) og det hemmelige forskningslaboratoriumet Project Cadmus. Underveis slår hun seg sammen med det kryptonittiske søskenbarnet sitt Kal El - også kjent som Superman (Tyler Hoechlin) - for å kjempe mot nye skurker, både jordiske og utenomjordiske fra DC-universet, samtidig som hun prøver å balansere sitt personlige liv med venner/allierte James Olsen (Mehcad Brooks), Winn Schott (Jeremy Jordan) og flere med sitt travle liv som en ny superhelt i sesong to av SUPERGIRL.
. - Aldersgrense 15 år